临床和病理特征
冷球蛋白血症性肾小球肾炎（GN）是毛细血管内、毛细血管壁（经常是内皮下）和系膜区冷球蛋白沉积，导致的膜增生样损害。患者表现为肾炎/肾病综合征和不同程度的肾功能受损。约1/3的患者出现紫癜和关节痛，伴皮肤血管炎，肾脏受累一般少见。异常的血清学改变包括3/4患者低C4和1/2患者低C3。冷球蛋白血症有3个类型，单克隆和多克隆免疫球蛋白均可引起冷球蛋白血症性GN。最常见的是II型（“混合型”）冷球蛋白血症性GN，继发于丙型肝炎病毒（HCV）感染。大多数II或III型冷球蛋白血症患者类风湿因子阳性。新型抗病毒药物可以有效治疗HCV感染和相关的冷球蛋白血症，这对相关的肾脏疾病有帮助。然而死亡率仍然很高：混合型冷球蛋白血症和肾功能下降的患者10年生存率~50%。冷球蛋白血症性GN肾移植后可能复发。
光镜：肾小球系膜增殖，常见弥漫、球性毛细血管内细胞增生。毛细血管内可见折光性嗜伊红的“冷沉淀栓子（cryo-plugs）”，由于阳性沉积物含有IgM，因而PAS强着色。急性期可见较多的中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞在急性期和慢性期均可见。微动脉和小动脉表现为白细胞碎裂性血管炎，有时可见冷球蛋白沉积，可见新月体。
免疫荧光：系膜区和毛细血管壁可见大块不规则的沉积物，是由肾小球基底膜（GBM）下形成的腊肠样改变所致。IgM和C3沉积较强，通常可见有克隆倾向的κ或λ轻链，可见较少的IgG或C1q沉积。冷沉淀栓子典型表现为强IgM和克隆性κ或λ轻链着色，II型和III型冷球蛋白血症有类似的IgG着色。
电镜：可见系膜和内皮下致密物沉积，细胞插入常见。内皮下沉积物导致新GBM形成，表现为双轨特征。毛细血管内可见沉积物，足突弥漫融合，毛细血管内细胞增生。沉积物可能模糊不清（vague），短纤维的亚结构和类似于纤维蛋白的有序结晶体。单克隆冷球蛋白沉积可能表现为微管和高度有序的结构。
病因/发病机制
混合型冷球蛋白血症最常见，病因HCV感染居多，部分由淋巴组织增生和自身免疫性疾病引起。大部分患者表现为对内皮下沉积物反应的膜增生性GN（MPGN）样损害。
鉴别诊断
其他原因引起的MPGN特征如下：纤维样GN（多克隆IgG，电镜下纤维丝随机排列），淀粉样变（更多的无细胞物质沉积，电镜下可见典型纤维丝，刚果红染色阳性），C3肾小球病（免疫荧光下仅C3或C3伴少量免疫球蛋白沉积，致密物沉积和致密物沉积病），单克隆沉积的增殖性GN（免疫荧光可见单克隆免疫球蛋白）和弥漫性狼疮性肾炎（免疫荧光满堂亮（IgG,IgA,IgM,C3,C1q），电镜可见内皮下管网状聚合物）。免疫触须样肾小球病表现为长微管样结构沉积，常并行数组，但冷球蛋白检测阴性，典型的多是IgG占主导地位。
诊断要点
免疫荧光：大块、不规则毛细血管壁内皮下/系膜区沉积或肾小球毛细血管内沉积，通常以IgM为主，伴克隆倾向沉积
毛细血管管腔内PAS染色强阳性的冷沉淀栓子
MPGN样损害时，银染可见GBM双轨征
电镜下可见纤维丝或微管亚结构沉积
Figure1
冷球蛋白相关肾小球肾炎（GN），膜增生样损害。
（A）肾小球分叶改变，肾小球基底膜双轨征，内皮下嗜伊红物质沉积。
（B）冷球蛋白相关GN膜增生特征，冷球蛋白栓子（银染）。
允许转载于AJKD33(1):e1.
Figure2
冷球蛋白相关肾小球肾炎，膜增生样特征，毛细血管腔内可见PAS染色强阳性的冷球蛋白栓子（PAS）。
Figure3
冷球蛋白相关肾小球肾炎，系膜区、节段性沉积，毛细血管袢外周沉积物拉长、成段、边界平滑，提示沉积物位于内皮下。毛细血管腔内也着色，这与光镜下冷球蛋白栓子似乎一致（免疫荧光，IgM）。
Figure4
冷球蛋白相关肾小球肾炎，毛细血管壁间断性强沉积和系膜区节段性沉积。补体和免疫球蛋白沉积部位相似（免疫荧光，C3）。允许转载于AJKD33(1):e1.
Figure5
冷球蛋白相关肾小球肾炎，内皮下沉积物（箭头）和冷球蛋白栓子（星号，电镜）。
Figure6
冷球蛋白相关肾小球肾炎，内皮下沉积物呈虫蚀样、短纤维亚结构。这种亚结构类型提示沉积物源于冷球蛋白。（电镜）
参考文献AmJKidneyDis.;67(2):e5-e7
编辑屈凯审稿程小红
编译于小勇
