在治疗膜性肾病领域，周期性糖皮质激素-环磷酰胺或他克莫司方案是临床免疫治疗的一线首选。相较于该方案，利妥昔单抗治疗是否具有更有利的安全性和有效性是一项值得探讨的问题。近日，意大利布雷西亚大学FrancescoScolari教授发起的，由意大利和瑞士共11家机构共同参与的一项探索利妥昔单抗在膜肾治疗领域的有效性及安全性的Ⅲ期临床试验已经完成，该研究结果发表在JournaloftheAmericanSocietyofNephrology杂志（中科院分区：一区；IF：9.）上。
该试验对比研究周期性环磷酰胺方案和利妥昔单抗治疗膜性肾病的疗效及安全性，相比于周期性环磷酰胺方案，利妥昔单抗治疗的疗效低，安全性更差。
一、研究背景
原发性膜性肾病（IMN）是成人肾病综合征的常见病因。长期的随访研究表明，未经治疗的IMN和重蛋白尿患者中30%-40%可能进展为终末期肾病或死亡。年版KDIGO指南建议采用周期性糖皮质激素-环磷酰胺（以下简称“周期性环磷酰胺方案”）及CNI类药物作为其一线免疫抑制治疗方案。尽管周期性环磷酰胺方案治疗1年后60%-80%的受试者病情部分或完全缓解，但使用环磷酰胺引发骨髓抑制、性腺毒性和致癌效应的概率极高，安全性低。利妥昔单抗是一种选择性B细胞耗竭剂，其主要适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗，目前，尚不清楚利妥昔单抗对IMN的疗效及安全性。因此实验者设计了此项多中心随机对照研究，以评估利妥昔单抗较周期性环磷酰胺方案治疗IMN患者的疗效及安全性。
二、研究方法
01
纳排标准
纳入条件
①
年龄≥18周岁；
②
过去24个月内，活检证实诊断为IMN；
③
三次24小时尿液采集（每周一次，连续三周）尿蛋白3.5g/d；
④
入组治疗前，使用ACEI/ARB治疗三个月；
⑤
ACEI/ARB治疗下，eGFR（MDRD公式）≥30ml/(min?1.73m2)；
⑥
入组女性需为已绝经或采用经医学批准的避孕方法（不含避孕药）的女性；
⑦
血压/80mmHg；
⑧
使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗并发症高脂血症。
排除条件
①
血清肌酐2.5mg/dl；
②
eGFR30ml/(min?1.73m2)；
③
以前使用过利妥昔单抗、糖皮质激素、烷化剂、CNI类、合成ACTH、MMF、硫唑嘌呤治疗；
④
存在活动性感染；
⑤
继发性MN，继发原因如乙型肝炎、SLE、药物、恶性肿瘤，纳入研究前六个月应进行HIV、乙型肝炎、丙型肝炎病毒的检测；
⑥
患有1型或2型糖尿病；
⑦
怀孕或哺乳期妇女；
⑧
患有肾静脉血栓。
02
分组及给药
受试者以1：1的比例随机分配至干预组（利妥昔单抗组）和活性对照组（周期性环磷酰胺组）。
利妥昔单抗组（n=37）给药方案：
第1天和第15天静脉注射1g利妥昔单抗。
周期性环磷酰胺组（n=37）给药方案：
第1、3、5月，静脉注射甲泼尼龙（1g/d）连续3天，且口服甲泼尼龙（0.4mg/kg/d）或泼尼松（0.5mg/kg/d）27天；第2、4和6个月，每日口服环磷酰胺（2.0mg/kg/d）。
03
终点指标
主要终点指标：
治疗12个月后完全缓解率（尿蛋白≤0.3g/d）。
次要终点指标：
（1）与基线水平相比，治疗后6、12、18、24、36个月尿蛋白水平改变；（2）总缓解率，即完全缓解和部分缓解（部分缓解：尿蛋白水平相比于基线时降低超过50%，且介于0.3-3.5g/d之间）；（3）eGFR水平；（4）血清肌酐水平；（5）肾病综合征复发的频率和时间；（6）安全性（严重副作用，包括死亡、危及生命事件、残疾等）。
三、研究结果
01
主要终点指标：治疗12个月后完全缓解率
治疗12个月时，利妥昔单抗组和周期性环磷酰胺组的完全缓解率分别为16%和32%（OR：0.40；95%CI：0.13-1.23；表1）；虽然文中未罗列统计学差异，但治疗12个月时利妥昔单抗组的完全缓解率仅为周期性环磷酰胺组的1/2。
表1治疗6-12个月时完全缓解率和总缓解率
02
总缓解率
治疗12个月时，利妥昔单抗组和周期性环磷酰胺组的总缓解率分别为62%和73%（OR：0.61；95%CI：0.23-1.63；图1）；治疗18个月时，利妥昔单抗组和周期性环磷酰胺组的总缓解率分别为71%（95%CI：0.55-0.85）和82%（95%CI：0.68-0.93）；治疗24个月时，利妥昔单抗组和周期性环磷酰胺组的总缓解率分别为83%（95%CI：0.65-0.95）和82%（95%CI：0.68-0.93）。
图1周期性环磷酰胺组和利妥昔单抗组完全缓解率或总缓解率的Kaplan-Meier估计
03
安全性
在试验过程中，共有32位受试者发生了不良事件，利妥昔单抗组7名受试者（19％）和周期性环磷酰胺组5名受试者（14％）发生了严重不良事件（表2），两组之间并无统计学差异（P=0.75），表明利妥昔单抗的安全性并未高于环磷酰胺。
而且，利妥昔单抗组中药物输注反应/药物不耐受的发生率明显高于周期性环磷酰胺组（P=0.01）。
表2治疗组不良事件
四、研究结论
该研究表明，对于患有IMN且尿蛋白3.5g/d的患者，相比于周期性糖皮质激素-环磷酰胺治疗方案，利妥昔单抗组在治疗12个月时的完全缓解率低，疗效差。在安全性方面，利妥昔单抗组的严重不良事件发生率不低于环磷酰胺组，且药物输注反应/药物不耐受的发生率明显高于周期性环磷酰胺组，安全性更差。
文章来源：FrancescoS.,ElisaD.,DomenicoS.,LoretoG.,AntonelloP.,NadiaD.,etal.RituximaborCyclophosphamideintheTreatmentofMembranousNephropathy:TheRI-CYCLORandomizedTrial[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,.
*本文仅供交流学习，文章版权归原作者所有；图片来源于摄图网
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