年12月12日，“中国医师协会风湿免疫科分会年会”在北京盛大召开。本次会议汇聚全国风湿领域学术大咖，以“探索?创新?发展”为主题，围绕基础、临床研究、风湿疾病前沿进展等领域进行了深入探讨。会上，医院风湿免疫科李梦涛教授和大家分享了“从新指南看系统性红斑狼疮治疗的原则和目标”的专题报告。风湿界特撷取精华，以飨读者，下面让我们一起回顾这场精彩报告的重要内容。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种以抗体和免疫复合物形成，并介导器官组织损伤的自身免疫性疾病，临床上常存在多系统受累表现。目前，SLE尚无确切病因，多数学者认为主要与遗传因素、环境因素和雌激素相关。研究显示，与一般人群相比，SLE患者的死亡率仍然较高，且年轻患者所占比例相对较大。与其他慢性疾病（如高血压、充血性心力衰竭、Ⅱ型糖尿病、心肌梗死和抑郁症）相比，SLE患者的生活质量更低。
感染作为环境因素中重要的因素，与SLE的发生发展密切相关。据统计，我国SLE患者因感染导致死亡的比例呈逐年上升趋势，目前感染已成为我国SLE患者死亡的首位病因。李梦涛教授指出，不恰当使用激素（OR=3.05）和免疫抑制剂（OR=2.01）、SLEDAI（OR=0.44）、受累器官较多（OR=2.53）以及患者发病年龄轻（OR=2.09）等均是SLE患者合并感染的主要危险因素。
指南与时俱进，推进SLE早期诊断
SLE症状复杂多样，可轻重交替叠加，大大增加了其诊断和治疗的难度。随着对疾病认识的逐渐加深以及国内外指南的不断更新（图1），中华医学会风湿病分会基于中国诊疗实践制定并发布的《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》也提出了新的治疗原则和目标。
图1.SLE诊疗指南的更新
随着指南的不断更新，SLE的治疗原则和目标也在不断优化。系统评价结果显示，早期较高的疾病活动度会增加患者发生器官损害和死亡的风险，而早诊早治有利于控制疾病活动，改善患者预后。新指南结合新证据、新理念、新方法将早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后作为SLE治疗原则。
李教授表示，近年来，国内外权威机构或组织根据疾病变化情况不断更新SLE分类标准，其目的是为了能够更好地进行早期诊断。过去，采用年美国风湿病学会（ACR）制定的SLE分类标准其灵敏度为83%。新指南推荐使用年国际狼疮研究临床协作组（SLICC）或年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/ACR制定的SLE分类标准（图2）对疑似SLE患者进行诊断，二者的灵敏度分别达97%和96%，SLE分类标准灵敏度的提升更有助于早期诊断。
图2.SLE分类标准
SLE治疗的短期目标
目前，SLE尚无法根治，只能通过治疗达到长期缓解。而长期用药的副作用导致患者出现不同程度的脏器损伤。对此，国内外专家在不断探索新的药物的同时，也在不断提出新的治疗目标。年EULAR提出SLE达标治疗，即实现临床缓解或低疾病活动度。新指南也将控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或最低疾病活动度作为SLE的短期治疗目标。那么，缓解和低疾病活动度的定义是什么呢？年国际工作组提出了SLE缓解标准，即使用抗疟药、小剂量激素（泼尼松≤5mg/d）或可长期耐受的免疫抑制剂/生物制剂后，病情达到无临床活动，可有血清学活动。EULAR推荐明确了缓解与低疾病活动度的定义（图3）。
图3.缓解和低疾病活动度的相关定义
一项观察性队列研究显示，与疾病活动度控制不佳的SLE患者相比，达到疾病缓解和低疾病活动度均可降低SLE患者的新发损伤；使用激素后，虽然达到了低疾病活动度，但激素的使用依然会带来新发的损伤（图4）。新指南提出，应将病情控制在临床缓解的理想状态，如无法实现临床缓解，则应将病情活动度控制在可能达到的最低疾病活动水平。此外，李教授补充道，在临床治疗中，应尽可能地减少或停用激素，应尽量避免副作用大的药物，选择长期有效、耐受的免疫抑制剂或生物制剂，且在达到缓解或低疾病活动度后仍应尽可能减少激素的使用。
图4.缓解和LDAS对SLE结局的影响
新指南与国际接轨，将SLE缓解/低疾病活动度评估与治疗策略逐步细分以推进达标治疗。新指南指出，应基于SLEDAI-和BILAG-，结合PGA并参照SLE患者的临床表现和其他表现对SLE患者的疾病活动度进行评估，进一步提高评估的准确性；同时指出，实现真正SLE缓解/低疾病活动应将激素最终成功减量至相对安全的剂量范围（泼尼松≤7.5mg/d或≤5mg/d）。李教授认为，在SLE的临床诊治中，每位医生都应有自己的PGA。
SLE治疗的长期目标
减少不良药物反应
激素在治疗SLE中发挥着至关重要的作用，是SLE诱导缓解治疗中最常用且国内外指南一致推荐的控制SLE病情的基础药物。但长期使用激素具有一定的副作用，如长期使用激素，尤其是大剂量激素（7.5mg/d泼尼松），会增加器官损害和感染风险。据统计，我国激素使用的不良反应发生率在30%以上，常见的短期不良反应包括胃部不适、兴奋、心悸、失眠等，长期不良反应包括继发感染、骨折等。
李教授提到，高剂量激素会增加心血管疾病的发生风险，导致器官损伤，降低长期生存率。研究表明，接受高剂量（≥7.5mg/d泼尼松）的患者发生心脑血管（如心肌梗死、心力衰竭）事件的风险是未使用激素患者的2.5倍以上。另一项随访5年的研究显示，未使用激素和使用低、中、高剂量激素治疗的SLE患者的累积无器官损伤的生存率分别为86%、73%、64%和44%(P=0.)（图5）。但由于常规治疗药物选择的局限性，中国约90%的SLE患者接受激素治疗,其中，约有61.7%无法实现低激素剂量维持。
图5.5年随访期间，不同剂量激素下，SLE患者未出现器官损伤的生存曲线
激素的不良反应随剂量的增加而增多，因此，中国新指南提出：应根据疾病活动及受累器官的类型和严重程度制定个体化的激素治疗方案，应采用控制疾病所需的最低剂量。对于轻度活动患者（SLEDAI-≤6），当羟氯喹或非甾体抗炎药不能控制病情时，可考虑使用小剂量激素（泼尼松≤10mg/d或等效剂量的其他激素）；对于中度活动患者（SLEDAI-为7～12），应使用中等剂量激素，可适当联合免疫抑制剂，降低激素剂量累积所带来的长期不良反应风险；对于重度活动患者（SLEDAI-＞12）应使用标准剂量激素联合免疫抑制剂，待病情稳定后适当调整激素用量。
预防和减少复发
复发是SLE患者常见的临床特点，也是疾病活动度明显增加的标志，亦是导致器官损害和不良预后的主要原因。复发的高危因素包括发病年龄低、持续的临床疾病活动及血清学活动。
研究显示，SLE患者4年内总复发率高达50%，在常规治疗下，仍有60%以上的患者疾病持续活动或复发。李教授表示，患者自行减停激素以及缺乏长期有效、耐受性较好且安全的治疗药物是SLE复发率较高的主要原因。此外，5年前瞻性纵向研究和多中心拉美队列研究显示，多次复发可显著增加器官累及风险（图6）。新指南将预防和减少复发作为治疗目标。
图6.复发与器官损伤的相关性
减少器官损害
SLE可同时累及多个系统和器官，长病程的SLE患者可能随时间推移发生新的器官系统受累。研究表明，在SLE确诊后第5年发生器官累积损伤的患者逐渐增加至50%左右。年CSTAR队列研究显示，中国SLE患者基线器官损害严重，主要表现在血液、关节、皮肤以及肾脏相关（图7）。
图7.年CSTAR队列研究中SLE患者的临床表现
器官损害随时间持续累积，高剂量激素使用可能加剧器官损害。SLE国际合作组损伤指数（SDI）评分显示，器官损害随病程持续累积，且损害程度与病程呈正相关；其中，高疾病活动度、血清学阳性以及接受激素治疗的患者的器官损害情况更为严重。激素虽然有助于快速缓解症状，但同时会进一步加剧器官损害。
李教授提到，早期器官损害可显著增加死亡风险，影响患者的长期生存。一项单中心的前瞻性跟踪研究显示，在伴有早期器官损伤的SLE患者中，25%的患者在患病后10年内死亡，而无早期器官损伤的患者仅7.3%。新指南将降低器官损害作为治疗原则和长期目标，并推荐定期对SLE患者的疾病活动度和器官损害进行监测。
此外，新指南将SDI作为器官损害的评价工具。SDI是唯一一个国际公认且已得到验证的SLE器官损害评估标准，该标准对12个器官系统独立进行评分，是临床中有效评价器官损害的工具，为更好地判断SLE患者的预后提供了依据（图8）。
图8.SDI评分表
总结
新指南以临床问题为导向，以循证科学为依据，接轨国际理念提出适合我国国情的新原则、新目标。临床医生应遵循早诊早治、改善预后的治疗原则，尽早控制疾病活动并尽可能降低激素用量，同时预防和减少复发、减少药物不良反应、预防和控制器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量。
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