来自德国亚琛RWTH大学肾脏和免疫科的Ju¨rgenFloege和来自荷兰格罗宁根大学医学中心和莱顿大学医学中心的MohamedR.Daha联合在KidneyInternational杂志上就中国学者进行的一项IgA肾病（IgAN）中补体作用的文章发表述评，概述了补体系统参与IgAN的发病机制。
这医院牵头的研究详细内容参见：
补体H因子相关蛋白，IgA肾病进展独立的危险因素
IgA肾病（IgAN）的标志是IgA在肾小球系膜区沉积。除了IgA沉积外，肾小球内C3、备解素、C4d、甘露糖结合凝集素（MBL）和C5b-9沉积也是IgAN的特点，但是未曾检测到Cq的沉积。这些结果提示主要是凝集素途径和替代途径参与了IgAN的发病。MBL伴随C4d沉积的IgAN患者病情更严重。与此相反，在近期中国的一项研究中，MBL缺乏和MBL过量分别会有较差的肾脏预后和较严重的病情。
补体以无生物活性的形式存在于血循环和体液中，需要激活才能产生生物潜能。触发补体的经典途径、替代途径或MBL途径将导致补体瀑布的核心成分C3激活，随之激活补体的末端序列，产生C5b-9复合物和组织损伤（图）。
图补体活化途径示意图
激活MBL或经典途径将导致C4和C2活化的普通复合物的形成，即C4b2a。这一复合物可以将C3裂解为C3b和C3a。还可以通过替代途径产生替代途径转化酶C3(H2O)Bb来激活C3，将C3裂解为C3b。来自于C4b2a介导产生的C3b和来自于C3(H2O)Bb介导产生的C3又形成了扩增转化酶C3bBb。这种扩增转化酶本质上是不稳定的，很快失去裂解C3的潜能。（图）
然而，在血浆和组织表面这种转化换酶可被备解素（补体系统中唯一的一个正向调节因子）稳定下来，使转化酶在半衰期内呈剂量依赖性增加。稳定的C3转化酶负责C3有效地激活、发挥对病原体的调理作用和防御感染。过度刺激C3活化可能导致液相阶段的补体激活和潜在的继发性C3缺陷。然而，通过任何途径导致的C3激活，一定数量的C3b可以通过不稳定的硫酯附着在细胞和组织上，通过放大C3的活化效应导致补体进一步的激活和组织损伤。
为了预防补体不受控制的活化，有几个步骤可以调节补体的激活。H因子（FH）是扩增转化酶的主要调节因子，无论是在液相期还是在组织表面。FH与C3b结合，加速了C3bBb转化酶的衰变。FH还作为协同因子介导了C3蛋白质的降解。
IgAN中的GWAS研究指出，CFHR和CFHR3缺失以及少见的CFHR5变异在IgAN易感性方面发挥作用。这些基因编码FH相关蛋白（FHRs）FHR-3和FHR-。目前，FH/FHR家族包括一组高度相关的蛋白质，命名为FHR-FHR5。在补体激活基因簇的调控下，CFHRs的每个基因都位于人类q32染色体的远端，这里正好是FH基因的下游。
不同于FH，FHR蛋白不含有C3b结合域，它们可以发挥FH与C3b结合的竞争性拮抗剂的作用，使得C3bBb扩增转化酶激活更多的C3，允许增强组织来源的补体活性和随后的组织损伤。与此一致的是最近一项法国例患者的队列研究发现，在他们的IgAN患者中分别有CFHR3（30%）和CFHR（4%）的杂合基因缺失或纯合基因缺失，而这些缺失与较少的肾小球内C3沉积有关，与病程无关。
针对上述背景，中国学者使用26例IgAN患者、80例糖尿病肾病患者、53例正常对照者的生物样本库来研究循环中FHR5的水平。IgAN患者的中位血浆FHR-5水平（4.55ug/ml）高于正常对照者（3.9ug/ml）。作者还发现FHR-5水平与肾小球滤过率（GFR）之间微弱的相关性，即GFR水平降低与较高的FHR-5水平有关。由于FHR-5的分子量大约60kDa，这不太可能是肾脏潴留的结果。在糖尿病患者中未观察到这种关联。因此，这项在IgAN患者中进行的观察性研究还需要进一步的研究来支持。
与IgAN中和GFR的负相关性相一致，在晚期肾小管间质纤维化或有新月体的IgAN患者中FHR-5水平更高。最后，血浆中较高的FHR5水平被确定为GFR丢失的一项独立预测因子。值得注意的是，在IgAN中FHR5水平并不与C3水平或肾小球内C3的沉积相关。这点并不意外，因为IgAN中循环C3水平通常在正常范围。
中国学者的研究是之前英国一项位患者的IgAN队列研究的延伸。在英国的那项研究中，血浆FHR-5水平与正常对照相比，仅仅轻度升高，但与GFR或疾病进展无关。FHR-水平和FHR-/FH比值与GFR负相关，与IgAN进展正相关。但是与中国学者的研究结果类似，肾活检Oxford牛津MEST评分更严重的患者血浆FHR-5水平更高。
最后，一项西班牙的研究发现较高的FHR-水平或FHR-/FH比值与IgAN进展有关。这项研究结果很重要，因为它还纳入了46例成人多囊肾（ADPKD）的患者。与IgAN一样，ADPKD患者中也有较高的FHR-水平或FHR-/FH比值，而且这些患者的病情容易进展，但是ADPKD的发病机制中并没有补体激活的参与。因此，上述在IgAN中发现的FHR的结果还需要进一步证实。
总之，最近有几项研究证实，IgAN中存在循环FHR蛋白水平升高，这预示了肾脏疾病的进展。然而，这些研究同样还表明，血浆中FHR5的升高幅度通常很小，与正常范围有很大的重叠，因此不太可能达到诊断相关性。更重要的是，FHR5这种升高究竟是疾病特异性的还是慢性肾脏病和/或进展中普遍存在的特点，还存在不确定性。需要今后在此种分析中纳入更多非补体介导的肾脏疾病的患者才能阐明补体在发病机制中的重要性。
参考文献
IgAnephropathy:newinsightsintotheroleof