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国庆节的喜庆刚刚过去，一位老年女性肝细胞肝医院做免疫+靶向治疗后，第二次要求入住我院内七科。
这次患者病情依然很重。老人神志模糊，呼之不应，体温正常，血压/80mmHg，全身皮肤粘膜中度黄染，高度浮肿。浅表淋巴结不大。心率88次/分，节律齐，无杂音，两肺细小湿罗音。腹如鼓，全腹部压之患者有烦躁不安的痛苦表情，肝剑突下10CM，边钝，质硬如骨，脾肋下未及（曾做脾栓塞术），腹部移动性浊音（+），肠鸣音存在。双下肢高度浮肿。
入院后仔细追问病史，患者年因全血细胞减少确定诊断“丙型肝炎、脾功能亢进、全血细胞减少”，曾在外院做脾栓塞术。年6月因腹胀，纳差就诊，外院肝脏CT疑诊“巨块型肝癌并多发子灶”，医院肝穿刺活检，病理诊断“肝细胞肝癌”，并进行免疫组化进一步明确诊断。
医院年6月21日用“帕博利珠单抗+苯磺酸仑伐替尼”免疫+靶向药物治疗，共两个周期。管床医生仔细了解医院用药情况后，除给予积极综合治疗外，果断给予静脉琥珀酸甲基强的松龙80mg/天、优甲乐50mg/天等综合治疗。当天患者神志完全清醒，能正常的饮食，第二天恢复正常的自理能力。患者目前已经转危为安。
该病人明确诊断：
1.丙肝后肝细胞肝癌
2.免疫、靶向药物治疗后
3.继发免疫性垂体炎
4.继发免疫性肾上腺皮质功能减退症
5.继发免疫性甲状腺功能减退症
6.自发性腹膜炎
科主任杨省振正在诊查恢复神志的病人
问题1：患者已经确诊肝癌，血氨明显增高，昏迷与血氨增高有没有关系？问题2：患者明确用过免疫检查点抑制剂PD-1，与用PD-1的治疗是否相关？问题3：与原发病肿瘤是否相关？据文献报道：近年免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗中的地位日益突出，显著延长肿瘤患者的生存时间。其关键机制是其特异性结合PD-1/PD-L1靶点，破坏肿瘤免疫耐受，激活淋巴细胞和免疫细胞从而杀灭肿瘤细胞。解除免疫检查点的抑制作用，使机体的免疫细胞得到激活，从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。免疫疗法已成为包括各种实体恶性肿瘤的一线治疗方案，且随着其治疗适应证的不断扩大，ICIs临床应用将变得愈加普遍。然而，激活的免疫系统也可能会累及正常的组织器官，而引起相关的毒副反应，称之为免疫检查点抑制剂相关毒副反应，irAEs在发生时间上与传统抗肿瘤药物有着显著差异，一般而言，不同部位的发生率为皮肤毒性胃肠道毒性肝脏毒性肾毒性肺毒性内分泌毒性。irAEs可于给药后数周至数年内发生，故密切观察并随访患者在治疗中和治疗后可能出现的相关不良反应十分重要。研究发现ICIs相关皮肤毒性的发生率为34%～45%，其临床表现为斑丘疹和瘙痒，严重的皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松懈症等；ICIs相关消化系统毒性，如腹泻发生率为12.1%～35.4%；结肠炎发生率为0.7%～9.1%，结肠炎可伴有腹痛、便血、发热或其他胃肠道症状；ICIs相关肝脏毒性的发生率为5%～10%，临床表现大多数为小叶性肝炎；ICIs相关肾脏毒性的发生率为9.9%～29%，绝大多数表现为急性肾小管间质性肾炎；ICIs相关肺毒性的发生率为2%～5%，早期症状为非特异性，如咳嗽、呼吸困难、低氧血症；ICIs相关内分泌毒性，其中甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率分别为5%～8%和3%；垂体炎的发生率为1%～17%；Ⅰ型糖尿病发生率约为1%；而ICIs相关肾上腺功能大量文献认为PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂与甲状腺功能障碍、垂体炎、Ⅰ型糖尿病和肾上腺功能不全等内分泌疾病存在广泛联系。PD-1/PD-L1通路对肝脏内的免疫调节具有重要作用，通过调节CD8＋T细胞的活化和凋亡来维持机体的耐受性。在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，可以发现其肝脏炎症的阈值可能会降低，从而导致局部T细胞激活和潜在的肝细胞毒性。因此推断，该患者用免疫检查点抑制剂后出现的恶心，食欲不振，腹泻，极度乏力，意识不清，嗜睡甚至昏迷与合并免疫相关垂体炎密切相关，继而出现肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退。仅用琥珀酸甲强龙80mg/天，优甲乐50ug/天，治疗后的当天患者神志即清醒，真乃精准治疗，妙手回春！同时证实了诊断的准确性。因而该患者昏迷与血氨不明确相关；血氨增高的原因与肝损害、与腹腔感染明确相关；与肿瘤本身没有明显相关性。供稿｜张维娜编辑｜刘静怡审核｜郑霖昊医院
