医院肾内科张宏教授团队在美国微生物协会旗下《mSystems》(IF:6.)年第1期上发表题为《AssociationsofGeneticVariantsContributingtoGutMicrobiotaCompositioninImmunoglobinANephropathy》的研究类论著。该研究首次在IgA肾病领域揭示遗传因素如何影响人肠道菌群、进而参与IgA肾病。
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，约80%的IgAN患者在青壮年发病，病情呈慢性进展，约1/3的患者在发病10-20年后进展到终末期肾脏病--尿毒症，造成社会核心劳动力的减弱或丧失，社会和家庭经济负担沉重。IgAN自年首次报道以来至今已有50余年，由于其确切发病机制尚未阐明，目前IgAN的治疗除了以肾素血管紧张素系统抑制剂为基石的支持治疗以外，尚无特异有效的治疗手段，尤其缺乏靶向上游病因的治疗手段。因此，发现和揭示IgAN的发病机制，构建疾病的靶向治疗方案成为IgAN诊治的关键和当务之急。
大量研究提示IgA肾病与黏膜感染及相关免疫关系密切，整合人体基因、环境、微生物数据探讨疾病发病机制、预测疾病易感性及进展是十分必要的。在本项研究中，作者首次证实了人类遗传学、肠道微生物学以及IgA肾病发病机制三者之间存在较强的关联性。根据本文相关研究结果，提示需要在IgA肾病的致病机制的研究、以及未来的临床诊治中纳入肠道微生物。
①研究在例IgA肾病及例健康对照对影响肠菌组成差异的个遗传多态性开展了遗传关联分析，发现9个SNP与IgA肾病发病相关。其中，这些SNP的危险型的基因型个体有更小的发病年龄、更低的体重指数、更差的肾功能、更严重的血尿、更高的糖基化异常IgA1，以及更差肾脏预后（图1、2）。
②危险型的基因型，与肠道有益菌（Dialister/Bacilli）降低，以及有害菌(Erysipelotrichaceae/Lachnobacterium)增加有关。
③研究进一步收集IgA肾病患者及健康志愿者的粪便标本开展16SrRNA测序。结果发现，IgA肾病患者菌群多样性较健康对照下降，且菌群组成具有明显的区别。并在IgA肾病患者证实有益菌（Dialister）降低，有害菌（Erysipelotrichaceae）增加。而相比于健康对照，IgA肾病患者肠道拟杆菌属（Bacteroides）差异最大（图3）。
图1危险型基因型与临床亚型的关联性分析
图2危险型基因型与肾脏预后的关联性分析
图3IgA肾病患者肠道微生物特征分析
医院肾内科周绪杰副研究员是文章的通讯作者，课题组吕继成教授、张宏教授为文章的高级作者，课题组何嘉炜博士为第一作者。
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张宏教授团队在IgA肾病领域耕耘20余年，提出了IgA肾病是基于半乳糖缺陷IgA1肾脏沉积并激活补体引起的免疫炎症性疾病，并基于此成功地探索了一整套针对不同类型患者的序贯治疗新策略。明确了IgA1分子糖基化异常是IgA肾病发病的关键环节，并影响病理损伤程度和预后，是该病进展的重要危险因素；揭示了补体系统通过双向机制影响IgA1分子O-糖基化异常及其致病性，由此提出了该病是基于糖基化异常IgA1肾脏沉积后激活补体的“慢性免疫炎症性疾病”的发病学说，更新了传统的“自身免疫性肾病”学说，为序贯治疗策略奠定了理论基础。建立了IgA肾病临床病理预后评价系统，发现了半乳糖缺陷IgA1以及补体相关新的生物标志物，明确了治疗的目标人群，针对不同临床病理表型及补体激活差异，逐步探索了RAAS阻断剂、活性维生素D/羟氯喹、激素及免疫抑制联合血浆置换治疗的序贯治疗策略，并在临床实践中取得了成功。
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