糖尿病肾病（DN）是I型和II型糖尿病的主要并发症之一，是导致终末阶段肾疾病（ESRD）的主要原因。20-40%糖尿病患者会发生肾病。透析的患者中44%是糖尿病患者。DN的临床和病理特征表现为肾小球滤过率（GFR）的逐渐降低和蛋白尿逐渐加重。从形态学上讲，由于细胞外基质的不断聚积和足状突细胞功能异常，DN患者会出现肾小球硬化。虽然目前的治疗方法可以有效地控制高血糖和高血压，但是还急需可以降低ESRD发生率的治疗方法。
金属蛋白酶3组织抑制剂（TIMP3）是一种细胞外基质（ECM）结合蛋白。TIMP3在人和小鼠各器官和组织有广泛的表达谱。TIMP3参与多种生理过程，例如细胞生长和迁移，血管生成和凋亡等。在肾脏TIMP3是表达水平最高的一种TIMP。TIMP3的蛋白酶抑制谱很广。作者及其它团队既往的研究结果表明在小鼠糖尿病模型和临床病人，TIMP3缺失与DN的发生和疾病进展有关。目前已知TIMP3是去整合素A和金属蛋白酶（ADAM）17唯一的生理性抑制剂。ADAM17是一种与慢性肾病和肾小球肾炎发生有关的金属蛋白酶。在特定的组织和细胞，有多种刺激因素可以增强ADAM17的活性。当OVE26糖尿病小鼠和肾脏细胞经高浓度葡萄糖处理时，ADAM17在肾脏皮质表达水平会增高，且活性增强。此外在多种肾脏疾病（包括DN），在肾小球壁层上皮细胞和足状突细胞内可见高水平的ADAM17mRNA染色。
最近有研究表明血浆内高水平的肿瘤坏死因子（TNFR1），TNFR2和高水平两种ADAM17底物可以分别预测三期慢性肾疾病（CKD），I型和II型糖尿病患者ESRD的发生。在TIMP3的众多靶点中，基质金属蛋白酶（MMPs）会影响与DN发生有关的ECM降解和更新，以及改变MMPs的表达和活性。特别是有研究表明MMP9与糖尿病小鼠的足状突细胞和肾小管细胞的去分化有关，MMP9在糖尿病患者的肾小球中高表达。这说明TIMP3及其靶点在DN患者肾纤维化中发挥十分重要的作用。
年2月4日，ClinicalandTranslationalMedicine杂志在线发表了意大利RossellaMenghini教授团队的最新成果“RestorationofrenalTIMP3levelsviageneticsandpharmacologicalapproachpreventsexperimentaldiabeticnephropathy”[6]（点击文末“阅读原文”下载PDF全文）。
DN是糖尿病的主要并发症之一。DN的特征表现为蛋白尿，肾小球硬化和肾功能的逐渐丧失。TIMP3是一种细胞外基质结合蛋白。TIMP3缺失对炎症和纤维化都有影响，是人DN患者和小鼠DN模型的特征。
在本项研究中作者及其团队旨在探讨在糖尿病小鼠模型中TIMP3及其靶点ADAM17对肾脏起保护作用的分子机制。所用的小鼠模型包括髓细胞（MacT3）靶向过表达TIMP3的小鼠，足突状细胞特异性ADAM17敲除小鼠（ΔPodA17）和DBA/2J小鼠。给如上小鼠使用低剂量链脲霉素，以便制造8周大糖尿病小鼠模型。根据人TIMP3N末端结构域的蛋白序列，给DBA/2J小鼠输注新的多肽。这种多肽可以与G3C12特异性集合，是一种可以选择性地、有效地运送至肾脏的载体多肽。链脲霉素注射12周以后，用ELISA法检测尿液的24小时蛋白含量。用高碘酸迁移染色分析肾脏的形态。用实时PCR和western杂交分析肾脏皮质的mRNA和蛋白表达情况。
结果表明在糖尿病小鼠，遗传学操作和多肽处理都可以对肾脏功能和肾脏结构产生好的影响。表现为尿蛋白显著且持续地下降。肾小球病灶减轻，表现为系膜细胞扩增减少和肾小球肥大，肾小球血管系膜的细胞外基质沉积减少，NADPH氧化酶4（NOX4）蛋白表达消失，以及足状突细胞结构标志物（例如WT1，肾病蛋白和足突蛋白）的好转。这些好的影响与血糖控制情况无关。
总之在糖尿病小鼠，靶向TIMP3系统可以改善肾脏结构和功能。本项研究为糖尿病严重并发症的治疗提供了全新且可行的思路。
REFERENCES
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6.CasagrandeV,IulianiG,MeniniS,PuglieseG,FedericiM,MenghiniR.RestorationofrenalTIMP3levelsviageneticsandpharmacologicalapproachpreventsexperimentaldiabeticnephropathy.ClinTranslMed.
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